Cell Mutation Mt Sinai

Mithilfe eines neuen rechnergestützten Ansatzes, den sie zur Analyse großer genetischer Datensätze aus Kohorten seltener Erkrankungen entwickelt haben, entdeckten Forschende an der Icahn School of Medicine at Mount Sinai gemeinsam mit Kolleginnen und Kollegen zuvor unbekannte genetische Ursachen für drei seltene Erkrankungen: primäres Lymphödem (gekennzeichnet durch Gewebeschwellungen), thorakale Aortenaneurysma-Erkrankung und angeborene Gehörlosigkeit. Die Arbeit wurde in Zusammenarbeit mit Kolleginnen und Kollegen an der University of Bristol, UK; KU Leuven, Belgium; der University of Tokyo; der University of Maryland; Imperial College London sowie weiteren Beteiligten aus aller Welt durchgeführt.

Ein besseres Verständnis der Funktionen der an diesen und anderen Erkrankungen beteiligten Gene könnte laut einer Pressemitteilung von Mount Sinai Health System den Weg für die Entwicklung von Behandlungen ebnen. Die Ergebnisse wurden veröffentlicht in der Online-Ausgabe vom 16. März von Nature Medicine.

Daniel Greene, PhD, und Kollegen verwendeten einen computergestützten Ansatz, um bisher unbekannte genetische Ursachen für drei seltene Krankheiten zu identifizieren: primäres Lymphödem, thorakale Aortenaneurysma-Erkrankung und angeborene Gehörlosigkeit. In diesem Mikroskopiebild von Zellen ist eine mutierte Form eines Proteins namens ERG, die bei einigen Lymphödem-Patienten vorkommt, grün dargestellt, während Zellkerne blau dargestellt sind. Normalerweise kommt das ERG-Protein nur innerhalb der Zellkerne vor. Die bei Patienten beobachtete mutierte Form ist jedoch außerhalb des Zellkerns im Zytoplasma der Zellen verteilt. Foto: Daniela Pirri, PhD, und Graeme Birdsey, PhD, vom National Heart and Lung Institute, Imperial College London, die beide Mitautoren des Nature Medicine-Artikels sind.
Daniel Greene, PhD, und Kollegen verwendeten einen computergestützten Ansatz, um bisher unbekannte genetische Ursachen für drei seltene Krankheiten zu identifizieren: primäres Lymphödem, thorakale Aortenaneurysma-Erkrankung und angeborene Gehörlosigkeit. In diesem Mikroskopiebild von Zellen ist eine mutierte Form eines Proteins namens ERG, die bei einigen Lymphödem-Patienten vorkommt, grün dargestellt, während Zellkerne blau dargestellt sind. Normalerweise kommt das ERG-Protein nur innerhalb der Zellkerne vor. Die bei Patienten beobachtete mutierte Form ist jedoch außerhalb des Zellkerns im Zytoplasma der Zellen verteilt. Foto: Daniela Pirri, PhD, und Graeme Birdsey, PhD, vom National Heart and Lung Institute, Imperial College London, die beide Mitautoren des Nature Medicine-Artikels sind.

Seltene Krankheiten betreffen etwa 1 von 20 Menschen, aber nur eine Minderheit der Patienten erhält eine genetische Diagnose. Weniger als die Hälfte der 10.000 erfassten seltenen Krankheiten hat eine bekannte genetische Ursache. Die Genomsequenzierung großer Kohorten von Patienten mit seltenen Krankheiten bietet einen Weg zur Entdeckung der weiterhin unbekannten genetischen Ursachen. Große genetische Datensätze sind jedoch schwierig zu bearbeiten und verlangsamen die Forschung erheblich, so die Forscher.

„Während seltene Krankheiten einzeln betrachtet selten sind, kommen sie insgesamt recht häufig vor. Es ist für unser Verständnis der menschlichen Biologie sowie für die Entwicklung von Diagnostika und Therapeutika wichtig, dass die verbleibenden Ursachen gefunden werden“, sagte der leitende Studienautor Ernest Turro, PhD, Associate Professor für Genetik und Genomwissenschaften an Icahn Mount Sinai. „Viele Menschen mit einer seltenen Krankheit kämpfen viele Jahre lang darum, eine genetische Diagnose zu erhalten. Durch die Entwicklung und Anwendung statistischer Methoden und computergestützter Ansätze zur Identifizierung neuer Ursachen seltener Krankheiten hoffen wir, das Wissen über die zugrunde liegenden Ursachen dieser Krankheiten zu erweitern, die Zeit bis zur Diagnose für Patienten zu verkürzen und den Weg für die Entwicklung von Behandlungen zu ebnen.“

Die Forscher untersuchten eine Sammlung von 269 Klassen seltener Krankheiten anhand von Daten von 77.539 Teilnehmern des 100,000 Genomes Project, einem der größten Datensätze phänotypisierter und vollständig genomsequenzierter Patienten mit seltenen Krankheiten. Die Forscher identifizierten 260 Zusammenhänge zwischen Genen und Klassen seltener Krankheiten, darunter 19 Zusammenhänge, die zuvor in der Literatur nicht beschrieben worden waren. Durch eine internationale akademische Zusammenarbeit validierten die Autoren die drei plausibelsten neuen Zusammenhänge, indem sie zusätzliche Fälle in anderen Ländern identifizierten und experimentelle sowie bioinformatische Ansätze nutzten.

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„Wir hoffen, dass unser computergestütztes Framework dazu beitragen wird, die Entdeckung der verbleibenden unbekannten Ätiologien seltener Krankheiten auf breiter Ebene zu beschleunigen. Vorerst erwarten wir, dass für bestimmte Familien mit zuvor ungeklärtem primärem Lymphödem, thorakaler Aortenaneurysma-Erkrankung und Gehörlosigkeit eine genetische Diagnose erreichbar sein wird“, sagte Daniel Greene, PhD, Postdoktorand an Icahn Mount Sinai und Hauptautor der Studie. „Wir planen außerdem, unsere Methoden auf neue Weise und in anderen Datensätzen anzuwenden, mit dem Ziel, die genetischen Ursachen seltener Krankheiten weiterhin aufzuklären.“

Einzelheiten und die vollständige Liste der Autoren finden Sie in der Arbeit „Genetic association analysis of 77,539 genomes reveals rare disease etiologies“, die in der Online-Ausgabe von Nature Medicine vom 16. März 2023 erschien.

Quelle: Mount Sinai Health System via Newswise

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  • HearingTracker Staff