FDA genehmigt Regenerons Otarmeni, erste Gentherapie gegen genetisch bedingten Hörverlust

TARRYTOWN, NY — Regeneron Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ: REGN) gab heute bekannt, dass die U.S. Food and Drug Administration (FDA) die beschleunigte Zulassung für Otarmeni™ (lunsotogene parvec-cwha, zuvor bekannt als DB-OTO) erteilt hat, die erste Gentherapie und die zweite neue molekulare Entität, die im Rahmen des National Priority Voucher-Programms des FDA Commissioner zugelassen wurde. Otarmeni ist eine auf einem Adeno-assoziierten Virusvektor basierende Gentherapie zur Behandlung pädiatrischer und erwachsener Patienten mit hochgradiger bis an Taubheit grenzender und Taubheit umfassender Schallempfindungsschwerhörigkeit (jede Frequenz >90 dB HL), die mit molekular bestätigten biallelischen Varianten im OTOF-Gen, erhaltener Funktion der äußeren Haarzellen und keinem vorherigen Cochlea-Implantat im selben Ohr verbunden ist. Otarmeni ist die erste und einzige in vivo-Gentherapie für OTOF-bedingten Hörverlust und wird von Regeneron in den U.S. kostenlos zur Verfügung gestellt.

Otarmeni erhielt die beschleunigte Zulassung auf Grundlage der Verbesserung der Hörschwelle mittels durchschnittlicher Reintonaudiometrie (PTA) in Woche 24. Die weitere Zulassung für diese Indikation kann von der Bestätigung und Beschreibung des klinischen Nutzens im bestätigenden Teil der klinischen CHORD-Studie abhängig sein. Otarmeni wird nicht für Patienten empfohlen, bei denen präoperative Bildgebung zeigt, dass ein Zugang zum Innenohr nicht möglich ist, einschließlich Patienten mit abnormaler Mastoidpneumatisation oder klinisch signifikanten anatomischen Variationen des Mittel- und Innenohrs.

„Die FDA-Zulassung von Otarmeni läutet eine neue Ära in der Behandlung genetischer Formen von Hörverlust ein, in der die Wiederherstellung natürlichen Hörens rund um die Uhr nun möglich ist“, sagte A. Eliot Shearer, M.D., Ph.D., HNO-Arzt in der Abteilung für Otolaryngology and Communication Enhancement am Boston Children’s Hospital, Associate Professor für Otolaryngology-Head and Neck Surgery an der Harvard Medical School und Prüfarzt der CHORD-Studie. „In der zulassungsrelevanten Studie zeigte die einmalige Gentherapie schnelle, bedeutsame und konsistente Hörreaktionen, wobei die meisten Kinder bemerkenswerte Verbesserungen des Hörvermögens erzielten. Ich habe aus erster Hand miterlebt, wie mein Studienteilnehmer auf die Stimme seiner Mutter reagierte, zu Musik tanzte und mit der Welt interagierte, und diese Momente sind nun für mehr Kinder möglich, die mit dieser spezifischen Form von Hörverlust geboren wurden.“

OTOF-bedingter Hörverlust ist eine äußerst seltene Erkrankung, von der in den U.S. etwa 50 Neugeborene pro Jahr betroffen sind. Obwohl alle Strukturen im Ohr intakt sind, führen Varianten im OTOF-Gen zu einem Mangel an funktionellem Otoferlin-Protein, das für die Kommunikation zwischen den Sinneszellen des Innenohrs und dem Hörnerv entscheidend ist. Historisch galt genetisch bedingter OTOF-bedingter Hörverlust als dauerhaft und wurde durch den lebenslangen Einsatz von Geräten behandelt. Obwohl diese Geräte Schall verstärken können, um das Hören bei Personen mit unterschiedlichen Graden von Hörverlust zu verbessern, stellen sie derzeit nicht das gesamte Klangspektrum wieder her.

„Verbindung und Kommunikation stehen im Mittelpunkt dessen, wie wir die Welt erleben – sei es durch Zuhören und gesprochene Sprache, Gebärdensprache, den Einsatz von Technologie oder eine Kombination von Ansätzen“, sagte Janet DesGeorges, Executive Director von Hands & Voices. „Familien verdienen Zugang zu ausgewogenen Informationen und einer Reihe von Optionen, wenn sie mit genetisch bedingtem Hörverlust umgehen. Mit dem Aufkommen neuer Behandlungen und Innovationen können Familien die verfügbaren Optionen bewerten und den Ansatz wählen, der am besten zu ihren individuellen Umständen passt.“

Die FDA-Zulassung basiert auf Ergebnissen der zulassungsrelevanten CHORD-Studie, in der 20 Teilnehmer (im Alter von 10 Monaten bis 16 Jahren) eine Einzeldosis Otarmeni mittels intrakochleärer Infusion erhielten, entweder unilateral (in einem Ohr; n=10) oder bilateral (in beiden Ohren; n=10). Bei den Studienteilnehmern zeigten die Wirksamkeitsergebnisse:

• 80 % (16 von 20) zeigten gemäß Reinton-Audiometrie-Untersuchungen Hörverbesserungen bei einem Schwellenwert von ≤70 dB HL nach 24 Wochen und erreichten damit den primären Endpunkt der Studie; ein weiterer Teilnehmer erreichte diesen Schwellenwert bis Woche 48. Dieser Schwellenwert entspricht einem klinischen Standard, der natürliches Hören ermöglicht und typischerweise keine Cochlea-Implantation erfordert.
• 70 % (14 von 20) zeigten eine auditorische Hirnstammreaktion (ABR) bei ≤90 Dezibel nach 24 Wochen und erreichten damit den wichtigsten sekundären Endpunkt der Studie. ABR ist eine objektive Bestätigung der Hörfunktion, gemessen durch die Aufzeichnung elektrischer Hirnstammsignale als Reaktion auf Schall.
• Bei den bis Woche 48 nachbeobachteten Teilnehmern behielten alle zuvor ansprechenden Teilnehmer ein Ansprechen auf die Therapie bei, und 42 % aller Teilnehmer (5 von 12) erreichten ein normales Hörvermögen, das auch Flüstern umfasste (≤25 dB HL).

Zu den häufigsten unerwünschten Reaktionen (≥5 %) in der Sicherheitspopulation von CHORD (n=24), die mit Otarmeni in Zusammenhang stehen, gehören Mittelohrentzündung, Erbrechen, Übelkeit, Schwindel, Schmerzen im Zusammenhang mit dem Eingriff, Gangstörung und Nystagmus. Das chirurgische Verfahren zur Verabreichung von Otarmeni verwendet einen Ansatz ähnlich der Cochlea-Implantation und ermöglicht die Anwendung bei jungen Säuglingen. Otarmeni sollte von einem in der intrakochleären Chirurgie erfahrenen und im Verabreichungsprozess von Otarmeni geschulten Chirurgen verabreicht werden und darf nur unter Verwendung des bereitgestellten Administration Kit zur Anwendung mit Otarmeni verabreicht werden.

Regeneron wird Otarmeni klinisch geeigneten Personen in den U.S. kostenlos zur Verfügung stellen. Dies spiegelt möglicherweise nicht die Eigenkosten für die Verabreichung dieser kostenlosen Therapie wider, die außerhalb der Kontrolle von Regeneron liegen; Betroffene sollten ihren medizinischen Leistungserbringer und/oder Versicherungsanbieter konsultieren. Weitere Informationen zum Zugang erhalten Sie über das Patientenunterstützungsprogramm OnPath with OTARMENI™ von Regeneron unter 1-866-500-GENE (1-866-500-4363).

Otarmeni erhielt von der FDA die Designationen Orphan Drug, Rare Pediatric Disease, Fast Track und Regenerative Medicine Advanced Therapy. Die European Medicines Agency erteilte ebenfalls die Orphan-Drug-Designation. Zulassungsanträge in weiteren Märkten sind geplant.

Über Otarmeni™ (lunsotogene parvec-cwha)

Otarmeni ist eine auf einem Vektor des adeno-assoziierten Virus basierende Gentherapie zur Behandlung bestimmter pädiatrischer und erwachsener Patienten mit hochgradiger bis an Taubheit grenzender und an Taubheit grenzender Schallempfindungsschwerhörigkeit, die durch Varianten des OTOF-Gens verursacht wird, welche nicht funktionierendes Otoferlin-Protein produzieren. Die Behandlung soll bei Betroffenen ein dauerhaftes, physiologisches Hörvermögen wiederherstellen, indem eine funktionsfähige Kopie des OTOF-Gens durch ein modifiziertes, nicht pathogenes Virus eingebracht wird, das unter Vollnarkose mittels einer Infusion in die Cochlea verabreicht wird (ähnlich dem Verfahren bei einer Cochlea-Implantation). Bei dieser Gentherapie steht das neu eingeführte OTOF-Gen unter der Kontrolle eines proprietären zellspezifischen Myo15-Promotors, der die Expression auf Haarzellen beschränken soll, die normalerweise das Otoferlin-Protein exprimieren.

Über die CHORD-Studie 

Die CHORD-Studie ist eine laufende, zulassungsrelevante multizentrische offene Phase-1/2-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Otarmeni bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen mit *OTOF-*bedingtem Hörverlust. Die Studie rekrutiert derzeit Kinder (<18 Jahre) an Standorten in den U.S., United Kingdom, Spain, Germany und Japan.

CHORD wird in zwei Teilen durchgeführt. In der anfänglichen Dosis-Eskalationskohorte (Teil A) erhalten die Teilnehmer eine einzelne intrakochleäre Infusion von Otarmeni in ein Ohr. In der Erweiterungskohorte (Teil B) erhalten die Teilnehmer Otarmeni in beide Ohren in der in Teil A ausgewählten Dosis.

Hörverbesserungen wurden mittels PTA und ABR beurteilt. PTA ist der Goldstandard zur Messung der Hörsensitivität und wird anhand von Verhaltensreaktionen auf Schall gemessen (z. B. Drehen des Kopfes in Richtung des Schalls), der bei unterschiedlichen Intensitätsstufen abgegeben und in dB gemessen wird. ABR bestätigt diese Verhaltensreaktionen, dient als objektive Bestätigung der Hörfunktion und wird durch die Aufzeichnung elektrischer Hirnstammreaktionen auf Schall gemessen, der bei unterschiedlichen, in dB gemessenen Intensitätsstufen abgegeben wird. Zu Studienbeginn hatten alle Teilnehmer an Taubheit grenzende Schwerhörigkeit (verhaltensbasierte PTA) und keine elektrophysiologischen (ABR-)Reaktionen bei maximalen Schallpegeln.

Wichtige Sicherheitsinformationen

Bitte beachten Sie die Pressemitteilung von Regeneron für Sicherheitsinformationen.

QUELLE: Regeneron