Die Suche nach einer Heilung für Hörverlust: Ein Fortschrittsbericht zu medikamentösen und gentherapeutischen Behandlungen

Um es klar zu sagen: Es gibt keine Heilung für Hörverlust und keine Behandlung außer Hörgeräten, Cochlea-Implantaten und anderen Verstärkungs- und Implantatgeräten. Aber es gibt Hoffnung.

Sie findet sich in Universitätslaboren, Forschungszentren und privaten Unternehmen auf der ganzen Welt. Dort werden einige sehr ermutigende Ergebnisse erzielt, und der Tag wird kommen, an dem eine Form der Therapie vom Labor zum Ohr gelangt.

Praktisch alle Forschungsbemühungen konzentrieren sich auf die Cochlea, da Fehlfunktionen der Cochlea die Ursache für nahezu jede Schallempfindungsschwerhörigkeit sind. Die Arbeit konzentriert sich auf das, was viele als die „3 R der Haarzellforschung“ bezeichnen: Reparatur, Rettung und Regeneration. Die zentrale Herausforderung besteht darin zu verstehen, wie die Cochlea funktioniert und wie wir sie reparieren oder von vornherein verhindern können, dass sie irreparabel geschädigt wird.

Cochleäre Haarzellen und Hörneuronen: das Zentrum des Hörens

Die Cochlea ist etwa so groß wie eine Erbse und wie ein Spiralkörper geformt. Passenderweise ist cochlea die lateinische Bezeichnung für Schnecke. Im Inneren befindet sich ein mit Flüssigkeit gefüllter Tunnel, der mit einer Reihe winziger Haarzellen (Stereozilien genannt) ausgekleidet ist, die sich kräuseln und hin- und herbewegen, wenn sie auf Vibrationen reagieren, die vom Trommelfell weitergeleitet werden.

Stellen Sie sich Seegras unter Wasser vor, das in der Strömung hin und her wiegt. Tatsächlich wandeln Haarzellen Schall in Bewegung um. An der Basis der Haarzellen befinden sich Hörneuronen, gewissermaßen die Wurzeln. Dieser spezialisierte Zellverband wandelt die Bewegung der Stereozilien in elektrische Signale um, die zur Verarbeitung an das Gehirn gesendet werden.

Sie sind fragile mikroskopische Wunderwerke, sagte Dr. Matthew Kelley, Leiter des Laboratory of Cochlear Development an den National Institutes of Health (NIH), gegenüber HearingTracker. „Wenn man acht Haarzellen nebeneinanderlegen würde, wären sie kaum so breit wie ein Haar auf Ihrem Kopf.“

Wir werden mit etwa 16.000 Haarzellen in jeder unserer beiden Cochleae geboren. Das ist alles, was wir bekommen. Mit zunehmendem Alter werden diese Haarzellen geschädigt oder sterben einfach ab – und unser Hörvermögen lässt nach. Sind sie erst einmal weg, sind sie weg und werden niemals ersetzt. Oder doch?

Regenerierende Haarzellen und einige gute Nachrichten für gehörlose Hühner

1988 entdeckten Forscher an der University of Washington einen verlockenden Hinweis. Sie fanden heraus, dass ertaubte Vögel ihre verlorenen Haarzellen regenerieren können. Könnte man die menschliche Cochlea dazu bringen, denselben Trick auszuführen?

Mit anderen Worten: Wir sind erst auf halbem Weg auf dem langen Weg, alle beteiligten Gene und ihre Rollen zu identifizieren – ganz zu schweigen davon, wie wir diejenigen manipulieren könnten, die für Hörverlust verantwortlich sind.

Gentherapie oder ein Medikament gegen Hörverlust?

Sobald ein fehlerhaftes mutiertes Gen identifiziert ist, stellt sich die Frage, wie es repariert werden kann. Es gibt zwei Möglichkeiten, diese Frage zu beantworten.

„Es gibt ein paar Möglichkeiten“, erklärte Peter G. Barr-Gillespie, PhD, der ehemalige wissenschaftliche Direktor des Hearing Restoration Project, eines internationalen Forschungskonsortiums, und Professor an der Oregon Health & Science University in Portland gegenüber HearingTracker. „Erstens eine Art Gentransfer, bei dem wir das Gen identifizieren würden, das die Hindernisse für die Regeneration überwinden kann.“

„Zweitens, und was ich bevorzugen würde, wäre eine Art Medikament, das man entweder oral einnehmen oder über das Ohr anwenden könnte. Der erste Schritt, der uns interessiert, besteht darin, die richtigen Angriffspunkte zu finden und dann das Medikament zu entwickeln.“  

Stefan Heller, PhD, der das Heller Lab an der Stanford University leitet, sagt, dass es wahrscheinlich keinen einzelnen Eureka-Moment oder umfassenden Durchbruch geben wird. „Es wird ein langer Prozess sein, ähnlich wie der Kampf gegen Krebs. Es gibt kein einzelnes Heilmittel gegen Krebs, aber inzwischen gibt es sehr erfolgreiche Behandlungen für verschiedene Formen davon.“ Heller erwartet, dass die Behandlung von Hörverlust einem sehr ähnlichen Muster folgen wird.

Kleine Durchbrüche könnten große Folgen haben

Eine „Heilung“ für Hörverlust muss nicht unbedingt einem Volltreffer gleichkommen. Selbst eine teilweise Wiederherstellung des „natürlichen“ Hörens würde Hörakustikern beim Anpassen von Hörgeräten mehr Möglichkeiten geben. Beispielsweise wäre die Fähigkeit, eine hochgradige bis an Taubheit grenzende Schwerhörigkeit auf eine mittelgradige Schwerhörigkeit zu verbessern, für Millionen von Menschen weltweit lebensverändernd. Sie könnte auch den Unterschied ausmachen, ob sich jemand für ein Hörgerät anstelle einer Cochlea-Implantat-Operation entscheiden kann.

Darüber hinaus besteht eine der vielen Herausforderungen, denen Audiologen beim Anpassen von Hörgeräten begegnen, in Menschen, die Verzerrungen wahrnehmen und/oder laute Geräusche weniger gut tolerieren (sogenanntes „Lautheitsrecruitment“ oder „reduzierter Dynamikbereich“). Wenn wir einen Weg finden könnten, Teile der Cochlea zu reparieren oder zu regenerieren und die normale Lautheitswahrnehmung sowie Feinanpassung wiederherzustellen, würde das Problem lediglich darin bestehen, die Hörempfindlichkeit durch Verstärkung zu korrigieren – eine wesentlich einfachere Aufgabe.

Schließlich könnten Audiologen auch eine wichtige Rolle bei der Diagnose spezifischer Ursachen von Fehlfunktionen der Cochlea spielen, da diese Probleme besser verstanden werden. Die diagnostische Kompetenz sollte zunehmen, je mehr unser Verständnis von Cochlea-Dysfunktion und -Reparatur wächst.

Wie lange dauert es, bis wir Heilmittel gegen Hörverlust finden?

Obwohl es für bestimmte Arten von Hörverlust einige vielversprechende Bereiche gibt, werden wir es nicht schönreden: Sie sollten die Anschaffung eines Hörgeräts oder Cochlea-Implantats nicht in der Hoffnung auf eine revolutionäre Heilung aufschieben.

Doch bei allen Prognosen sollte die Möglichkeit eines glücklichen Durchbruchs oder einer Zufallsentdeckung berücksichtigt werden, die zu einem neuen Behandlungsweg führt. Schließlich gehen Wissenschaft und Zufall oft Hand in Hand. Bereits 1928 gelangte ein verirrter Schimmelfleck durch ein offenes Fenster in das Labor von Alexander Fleming, landete in seiner Petrischale und tötete die darin befindlichen Bakterien. Das Ergebnis war Penicillin.

Die große Frage ist natürlich: Wann wird irgendeine Therapie verfügbar sein? Barr-Gillespie spricht, wie viele Forschende auf diesem Gebiet, von 5 bis 10 Jahren. Aber er fügt hinzu: „Wir könnten überrascht werden.“

Fünf vielversprechende Behandlungen gegen Hörverlust in der Forschungspipeline

Insgesamt arbeiten derzeit etwa 35 Unternehmen daran, eine Therapie auf den Markt zu bringen, obwohl sich die meisten von ihnen mit einer bestimmten Art oder Ursache von Hörverlust befassen.

Aber Otonomy arbeitet auch an mehreren anderen potenziellen Behandlungen, darunter OTO6XX. Während andere Unternehmen versuchen, neue Haarzellen zu züchten, verfolgt Otonomy einen anderen Ansatz: reparieren statt ersetzen.

„Wenn man einen Weg finden kann, geschädigte Haarzellen zu reparieren“, sagte Alan Foster, Chief Scientific Officer von Otonomy, gegenüber HearingTracker, „dann wird man das Hörvermögen wiederherstellen können, ohne eine ganze Zelle regenerieren zu müssen. Das ist also die theoretische Grundlage dahinter, und wir befinden uns noch in einem frühen Stadium. Aber wir haben einige Mechanismen identifiziert, von denen wir glauben, dass sie vorteilhaft sein werden.“

OTO6XX befindet sich nun in der präklinischen Entwicklung.

Decibel Therapeutics

Decibel entwickelt eine Reihe von Gen- und Arzneimitteltherapien zur Behandlung von Hörverlust und Gleichgewichtsstörungen. Zwei davon befinden sich nun in klinischen Studien.

Die erste heißt DB-OTO und verspricht, Kinder zu behandeln, die aufgrund eines Mangels an Otoferlin gehörlos geboren werden, einem Protein, das die Kommunikation zwischen den Haarzellen und dem Gehirn ermöglicht. DB-OTO soll die Otoferlin-Produktion anstoßen und wurde nun von der FDA für Studien am Menschen freigegeben. Zwei weitere Arzneimittelunternehmen, Akouos (AK-OTOF) und Sensorian (OTOF-GT), verfolgen ebenfalls intensiv Gentherapien zur Behandlung von Otoferlin-Mangel, wobei Akouos im Oktober 2022 vom Pharmariesen Eli Lilly für $487 million übernommen wurde.

Eine weitere Therapie von Decibel, die derzeit klinisch erprobt wird, soll die Auswirkungen einer Chemotherapie auf das Hörvermögen von Krebspatienten mindern. Eines der häufiger eingesetzten Chemotherapeutika in der Krebsbehandlung ist Cisplatin, das Haarzellen schädigen und zu dauerhaftem Hörverlust führen kann. DB-020 wurde entwickelt, um eine Formulierung von Natriumthiosulfat, einem natürlich vorkommenden Metaboliten, in die Cochlea zu transportieren, wo es Cisplatin inaktiviert, um Schäden zu verhindern. Das ist die Hoffnung, und bisher sind die ersten Ergebnisse ermutigend.

Decibel hat außerdem fünf weitere potenzielle Therapien für das Ohr in seiner Pipeline, darunter eine bislang unbenannte mögliche Behandlung, die speziell auf Hörverlust abzielt. Sie befindet sich noch in der Forschungsphase.

Fennec Pharmaceuticals

Fennec stand im Wettbewerb mit Decibel und brachte im Oktober das erste und bislang einzige Medikament gegen Hörverlust auf den Markt, das von der FDA zugelassen wurde. Die neue Natriumthiosulfat-Verbindung namens Pedmark ähnelt Decibel’s DB-020 und reduziert nachweislich das Risiko von Hörverlust bei Kindern, die sich einer Cisplatin-Chemotherapie unterziehen.

Das sind großartige Nachrichten für die 5.000 amerikanischen Kinder, die jedes Jahr eine Krebsbehandlung mit Cisplatin oder ähnlichen Medikamenten erhalten. Cisplatin wird zur Behandlung einer Reihe von Krebserkrankungen bei Kindern eingesetzt, darunter Leber-, Knochen- und Hirnkrebs. Doch es ist ototoxisch und kann dauerhaften Hörverlust verursachen.

Bis jetzt waren die einzigen Behandlungsmöglichkeiten Hörgeräte und Cochlea-Implantate.

Rinri

Rinris Strategie scheint einzigartig zu sein. Anders als die anderen Wettbewerber liegt ihr anfänglicher Fokus nicht auf der Reparatur oder Wiederherstellung von Haarzellen. Stattdessen arbeiten sie daran, die Hörneuronen wiederherzustellen, die sich an der Basis der Haarzelle befinden und die elektrischen Signale erzeugen, die an das Gehirn übertragen werden.

Rinris anfänglicher Schwerpunkt liegt auf der Wiederherstellung der Hörneuronen, auch weil das Nachwachsen von Haarzellen die schwierigere Herausforderung ist. Ein weiterer Grund ist, dass die Regeneration dieser Neuronen gute Nachrichten für Menschen mit Cochlea-Implantaten sein könnte.

„Cochlea-Implantate sind großartig“, sagt Chandler. Doch sie haben ihre Grenzen. „Was wir also in den Anfangsphasen tun können, ist zu prüfen, ob wir als ergänzende Therapie für Cochlea-Implantate wirken und die Leistung von Cochlea-Implantaten tatsächlich verbessern können. Letztendlich wollen wir sie jedoch ersetzen.“

„Wir sind etwa zwei Jahre von den ersten klinischen Studien am Menschen entfernt“, schließt Chandler.

Die Suche geht weiter

Wie gezeigt, verfolgen viele Unternehmen intensiv Behandlungen für verschiedene Formen von Hörverlust, und einige machen gute Fortschritte. Obwohl Hörgeräte, Cochlea-Implantate und andere Geräte wahrscheinlich noch lange die bevorzugten Behandlungen für Hörverlust bleiben werden, hofft man, dass bald Lösungen durch Medikamente und Gentherapie entstehen, die neue Behandlungsoptionen bieten und/oder die Wirksamkeit aktueller Geräte erhöhen.