Die Suche nach einer Heilung für Hörverlust: Ein Fortschrittsbericht zu Medikamenten- und Gentherapiebehandlungen

Um klar zu sein, es gibt keine Heilung für Hörverlust und es gibt keine anderen Behandlungen als Hörgeräte, Cochlea-Implantate und andere Verstärkungs- und Implantatgeräte. Aber es gibt Hoffnung.

Sie können diese in Universitätslabors, Forschungszentren und privaten Unternehmen auf der ganzen Welt finden. Sie erzielen sehr ermutigende Ergebnisse, und der Tag kommt, an dem eine Form der Therapie vom Labor zum Ohr übergehen wird.

Praktisch alle Forschungsanstrengungen konzentrieren sich auf die Cochlea, da fehlerhafte Cochleae die Ursache von fast allen sensorineuralen Hörverlust sind. Die Arbeit konzentriert sich auf das, was viele als die „3 R des Haarzellenforschung" bezeichnen: Reparatur, Rettung und Regeneration. Die zentrale Herausforderung besteht darin, zu verstehen, wie die Cochlea funktioniert und wie wir sie reparieren oder verhindern könnten, dass sie von Anfang an irreparabel beschädigt wird.

Cochlea-Haarzellen und auditorische Neuronen: das Zentrum des Hörvermögens

Die Cochlea ist etwa erbsengroß und hat die Form einer Spiralschale. Passenderweise ist Cochlea der lateinische Name für Schnecke. Im Inneren befindet sich ein flüssigkeitsgefüllter Tunnel, der von einem Array winziger Haarzellen (sogenannte Stereozilien) ausgekleidet ist, die wellen und schwanken, wenn sie auf Vibrationen reagieren, die vom Trommelfell weitergeleitet werden.

Stellen Sie sich Seegras unter Wasser vor, das in der Strömung hin und her wellt. Im Grunde genommen verwandeln Haarzellen Schall in Bewegung. An der Basis der Haarzellen befinden sich auditorische Neuronen, sozusagen die Wurzeln. Dieser spezialisierte Zellverbund wandelt die Bewegung der Stereozilien in elektrische Signale um, die an das Gehirn zur Verarbeitung gesendet werden.

Sie sind zerbrechliche mikroskopische Wunderwerke, sagte Dr. Matthew Kelley, Leiter des Laboratory of Cochlear Development am National Institutes of Health (NIH), gegenüber HearingTracker. „Wenn Sie acht Haarzellen nebeneinander legen würden, wären sie kaum so breit wie ein Haar auf Ihrem Kopf."

Wir werden mit etwa 16.000 Haarzellen in jeder unserer beiden Cochleae geboren. Das ist alles, was wir bekommen. Mit dem Alter werden diese Haarzellen beschädigt oder sterben einfach ab – und unser Hörvermögen lässt nach. Sobald sie weg sind, sind sie weg, um nie ersetzt zu werden. Oder sind sie es?

Regeneration von Haarzellen und gute Nachrichten für taube Hühner

1988 entdeckten Forscher der Universität Washington einen verlockenden Hinweis. Sie fanden heraus, dass taubgewordene Vögel ihre verlorenen Haarzellen regenerieren können. Könnte die menschliche Cochlea dazu verleitet werden, denselben Trick auszuführen?

Mit anderen Worten, wir sind erst halbwegs auf dem langen Weg zur Identifizierung aller beteiligten Gene und deren Rollen – geschweige denn, wie wir diejenigen manipulieren könnten, die für Hörverlust verantwortlich sind.

Gentherapie oder ein Medikament gegen Hörverlust?

Sobald ein fehlerhaftes mutiertes Gen identifiziert ist, stellt sich die Frage, wie es repariert werden kann? Es gibt zwei Möglichkeiten, diese Frage zu beantworten.

„Es gibt ein paar Möglichkeiten," erklärte Peter G. Barr-Gillespie, PhD, ehemaliger Scientific Director des Hearing Restoration Project, ein internationales Konsortium von Forschern, und Professor an der Oregon Health & Science University in Portland gegenüber HearingTracker. „Zunächst eine Art Genlieferung, bei der wir das Gen identifizieren würden, das die Blöcke für die Regeneration überwinden kann."

„Zweitens, und das würde ich lieber sehen, ist eine Art Medikament, das Sie entweder oral einnehmen oder durch das Ohr anwenden könnten. Der erste Schritt, an dem wir interessiert sind, ist es, die richtigen Ziele zu finden und dann das Medikament zu entwickeln."

Stefan Heller, PhD, der das Heller Lab an der Stanford University leitet, sagt, dass es wahrscheinlich keinen einzigen Durchbruch oder einen allgemeinen Durchbruch geben wird. „Es wird ein langer Prozess sein, ähnlich wie der Kampf gegen Krebs. Es gibt keine einzelne Heilung für Krebs, aber es gibt jetzt sehr erfolgreiche Behandlungen für verschiedene Formen davon." Heller erwartet, dass die Behandlung von Hörverlust einem ähnlichen Muster folgen wird.

Kleine Durchbrüche könnten große Konsequenzen haben

Eine „Heilung" für Hörverlust muss nicht unbedingt die Form eines Heimlaufs annehmen. Selbst eine teilweise Wiederherstellung des „natürlichen" Hörvermögens würde Hörversorgern mehr Möglichkeiten bieten, wenn sie Hörgeräte anpassen. Zum Beispiel wäre die Möglichkeit, einen schweren bis tiefgreifenden Hörverlust auf einen mittelschweren Hörverlust zu verbessern, lebensverändernd für Millionen von Menschen weltweit. Es könnte auch den Unterschied ausmachen, ob sich jemand für ein Hörgerät statt einer Cochlea-Implantatchirurgie entscheiden kann.

Darüber hinaus ist eine der vielen Herausforderungen, denen Audiologen beim Anpassen von Hörgeräten gegenüberstehen, Menschen, die Verzerrungen wahrnehmen und/oder eine geringere Toleranz bei lauteren Geräuschen haben (genannt „Lautheitserkennung" oder „reduzierter dynamischer Bereich"). Wenn wir einen Weg finden könnten, Teile der Cochlea zu reparieren oder zu regenerieren und die normale Lautheitserkennung und Feinabstimmung wiederherzustellen, würde das Problem einfach zu einer Frage der Behebung der Hörsensitivität durch Verstärkung – eine viel einfachere Aufgabe.

Abschließend könnten Audiologen auch eine wichtige Rolle bei der Diagnose spezifischer Ursachen von Cochlea-Funktionsstörungen spielen, wenn diese Probleme besser verstanden werden. Die diagnostische Kompetenz sollte zunehmen, wenn sich unser Verständnis von Cochlea-Dysfunktion und -reparatur verbessert.

Wie lange dauert es noch, bis wir Heilmittel gegen Hörverlust finden?

Obwohl es einige vielversprechende Bereiche für bestimmte Arten von Hörverlust gibt, wollen wir es nicht beschönigen: Sie sollten nicht damit rechnen, ein Hörgerät oder ein Cochlea-Implantat aufzuschieben, in der Hoffnung auf eine revolutionäre Heilung.

Aber alle Vorhersagen sollten die Möglichkeit eines Glücksfalls oder einer zufälligen Entdeckung berücksichtigen, die zu einem neuen Behandlungsweg führt. Schließlich gehen Wissenschaft und Zufall oft Hand in Hand. 1928 kam eine verirrte Schimmelflocke durch ein offenes Fenster in Alexander Flemings Labor, landete in seiner Petrischale und tötete die darin befindlichen Bakterien. Das Ergebnis war Penicillin.

Die große Frage ist natürlich, wann wird irgendeine Therapie verfügbar sein? Barr-Gillespie spricht wie viele Forscher auf dem Gebiet von 5 bis 10 Jahren. Aber er fügt hinzu: „Wir könnten überrascht werden."

Fünf vielversprechende Hörverlust-Behandlungen in der Forschungspipeline

Insgesamt arbeiten etwa 35 Unternehmen daran, eine Therapie auf den Markt zu bringen, obwohl sich die meisten mit einem bestimmten Typ oder einer bestimmten Ursache von Hörverlust befassen.

Aber Otonomy arbeitet auch an mehreren anderen potenziellen Behandlungen, einschließlich OTO6XX. Während andere Unternehmen versuchen, neue Haarzellen zu züchten, verfolgt Otonomy einen anderen Ansatz: Reparatur statt Ersatz.

"Wenn man einen Weg finden kann, beschädigte Haarzellen zu reparieren", sagte Otonomy Chief Scientific Officer Alan Foster gegenüber HearingTracker, "dann wird man in der Lage sein, das Hörvermögen wiederherzustellen, ohne eine ganze Zelle regenerieren zu müssen. Das ist also die theoretische Grundlage dafür, und wir sind noch im frühen Stadium. Aber wir haben einige Mechanismen identifiziert, von denen wir denken, dass sie vorteilhaft sein werden."

OTO6XX befindet sich jetzt in der präklinischen Entwicklung.

Decibel Therapeutics

Decibel entwickelt eine Reihe von genetischen und Arzneimitteltherapien zur Behandlung von Hörverlust und Gleichgewichtsstörungen. Zwei davon sind jetzt in klinischen Studien.

Die erste heißt DB-OTO und verspricht, Kinder zu behandeln, die taub geboren werden, weil ihnen Otoferlin fehlt, ein Protein, das die Kommunikation zwischen den Haarzellen und dem Gehirn ermöglicht. DB-OTO ist darauf ausgelegt, die Otoferlin-Produktion in Gang zu setzen und wurde nun von der FDA für Versuche am Menschen freigegeben. Zwei weitere Pharmaunternehmen, Akouos (AK-OTOF) und Sensorian (OTOF-GT), verfolgen ebenfalls Gentherapien zur Behandlung von Otoferlin-Mangel, wobei Akouos im Oktober 2022 vom Pharmariesen Eli Lilly für 487 Millionen Dollar aufgekauft wurde.

Eine weitere Therapie von Decibel, die derzeit in Studien untersucht wird, soll die Auswirkungen der Chemotherapie auf das Gehör von Krebspatienten abschwächen. Einer der häufigeren Chemotherapeutika in der Krebsbehandlung ist Cisplatin, und es kann Haarzellen schädigen, was zu dauerhaftem Hörverlust führt. DB-020 soll eine Formulierung von Natriumthiosulfat, einem natürlich vorkommenden Metaboliten, in die Cochlea abgeben, wo es Cisplatin inaktiviert, um Schäden zu verhindern. Das ist die Hoffnung, und bisher sind die frühen Ergebnisse vielversprechend.

Decibel hat auch fünf weitere potenzielle Therapien für das Ohr in seiner Pipeline, darunter eine noch unbenannte mögliche Behandlung, die speziell auf Hörverlust abzielt. Sie befindet sich noch in der Forschungsphase.

Fennec Pharmaceuticals

Fennec war in einem Wettlauf mit Decibel und startete im Oktober das erste und bisher einzige Hörverlust-bezogene Medikament, das von der FDA genehmigt wurde. Das neue Natriumthiosulfat-Präparat, genannt Pedmark, ist ähnlich wie Decibels DB-020 und hat sich gezeigt, dass es das Risiko von Hörverlust bei Kindern, die eine Cisplatin-Chemotherapie erhalten, reduziert.

Das ist großartig für die 5.000 amerikanischen Kinder, die jedes Jahr eine Krebsbehandlung mit Cisplatin oder ähnlichen Medikamenten erhalten. Cisplatin wird zur Behandlung einer Reihe von Krebsarten bei Kindern eingesetzt, darunter Leber-, Knochen- und Hirnkrebs. Aber es ist ototoxisch und kann zu dauerhaftem Hörverlust führen.

Bis jetzt waren die einzigen Lösungen Hörgeräte und Cochlea-Implantate.

Rinri

Die Strategie von Rinri scheint einzigartig zu sein. Im Gegensatz zu den anderen Kandidaten liegt ihr anfänglicher Fokus nicht auf der Reparatur oder Wiederherstellung von Haarzellen. Stattdessen arbeiten sie an der Wiederherstellung der Hörneuronen, die an der Basis der Haarzelle sitzen und die elektrischen Signale produzieren, die an das Gehirn übertragen werden.

Rinris anfänglicher Fokus liegt auf der Wiederherstellung der Hörneuronen, teilweise weil die Regeneration von Haarzellen die schwierigere Herausforderung ist. Ein weiterer Grund ist, dass die Regeneration dieser Neuronen gute Nachrichten für diejenigen sein könnte, die Cochlea-Implantate erhalten.

„Cochlea-Implantate sind großartig", sagt Chandler. Aber sie haben ihre Grenzen. „Was wir also anfangs tun können, ist uns als Zusatztherapie für Cochlea-Implantate einsetzen und die Leistung von Cochlea-Implantaten tatsächlich verbessern. Aber letztendlich wollen wir sie ersetzen."

„Wir sind etwa zwei Jahre von den ersten klinischen Studien am Menschen entfernt", schließt Chandler.

Die Suche geht weiter

Wie gezeigt, verfolgen viele Unternehmen eifrig Behandlungen für verschiedene Formen von Hörverlust, und einige machen gute Fortschritte. Obwohl Hörgeräte, Cochlea-Implantate und andere Geräte wahrscheinlich noch lange Zeit die bevorzugten Behandlungen für Hörverlust bleiben werden, wird gehofft, dass bald Wirk- und Gentherapielösungen entstehen, die neue Behandlungsoptionen bieten und/oder die Wirksamkeit aktueller Geräte erhöhen.