Forscher berichten über die Umkehrung von Hörverlust bei Mäusen: Ein Durchbruch in der Genaktivierung

In einer bahnbrechenden Studie berichten Forschende des King’s College London, dass ihnen eine bemerkenswerte Leistung gelungen ist: die Umkehrung von Hörverlust durch Genaktivierung bei mutierten Mäusen. Die in der Onlineausgabe vom August 8 der Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) veröffentlichte Studie konzentriert sich auf eine spezifische Form von Hörverlust und beleuchtet das Potenzial genbasierter Interventionen, beeinträchtigende Erkrankungen bei frühzeitiger Erkennung nicht nur zu verhindern, sondern auch umzukehren. Konkret stellten sie fest, dass eine Art von Hörverlust, die mit der Stria vascularis in der Cochlea zusammenhängt, umgekehrt werden kann, wenn die Behandlung innerhalb eines kritischen Zeitraums früh im Krankheitsverlauf erfolgt.

Hörverlust kann durch viele verschiedene Faktoren verursacht werden und Menschen aller Altersgruppen betreffen; genetisch bedingter Hörverlust macht jedoch vermutlich etwa die Hälfte aller Fälle von Hörverlust aus. Etwa 1 von 10 Menschen hat zumindest einen gewissen Hörverlust, und eine aktuelle Studie ergab, dass fast zwei Drittel der Menschen ab 71 Jahren und nahezu alle Menschen über 90 einen gewissen Hörverlust haben. Unbehandelter Hörverlust steht mit vielen chronischen Erkrankungen, sozialer Isolation, Depressionen und sogar kognitivem Abbau und Demenz in Zusammenhang. Obwohl Hörgeräte und Cochlea-Implantate die Kommunikation außergewöhnlich gut verbessern und sogar vielversprechende Ergebnisse bei der Verringerung des Risikos ungünstiger medizinischer Zustände zeigen, reichen sie alle nicht aus, um die normale Hörfunktion wiederherzustellen, und halten den Krankheitsprozess nicht auf.

Derzeit werden mehrere unterschiedliche genetische Ansätze untersucht, um genetisch bedingten Hörverlust zu unterdrücken oder zu stoppen, darunter Genunterdrückung und Genersatz sowie die Bearbeitung von Genen zur Reparatur von Mutationen. Beispielsweise wurde gezeigt, dass in die Ohren junger Mäuse injiziertes Otoferlin eine abnormale Funktion der inneren Haarzellen (IHC) und Gehörlosigkeit verhindern kann. Die Forschenden der vorliegenden Studie wollten herausfinden, ob eine bereits bestehende Hörbeeinträchtigung umgekehrt werden kann, da die größte Nachfrage nach Behandlungen von Menschen mit fortschreitendem altersbedingtem Hörverlust kommt.

Genaktivierung bei Spns2-mutierten Mäusen

Um diese Frage zu untersuchen, verwendete das Team des King’s College London einen genetischen Ansatz bei Mäusen mit einer Mutation im Spns2-Gen, das eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung des für die Funktion sensorischer Haarzellen in der Cochlea notwendigen Ionengleichgewichts spielt. Haarzellen sind dafür verantwortlich, Schallwellen in elektrische Signale umzuwandeln, die anschließend zur Verarbeitung an das Gehirn weitergeleitet werden, und diese Haarzellen sind stark von einer Flüssigkeit namens Endolymphe abhängig. Endolymphatische Flüssigkeit umspült die Oberseite sensorischer Haarzellen im Innenohr und erfüllt entscheidende Funktionen für Hören und Gleichgewicht. Mäuse mit der Spns2-Genmutation entwickeln einen rasch fortschreitenden Hörverlust, der mit einem dramatischen Rückgang des endocochleären Potenzials (EP) – einem entscheidenden Parameter des Ionengleichgewichts, der die Umgebung der sensorischen Haarzellen aufrechterhält – zwischen 2 und 3 Wochen nach der Geburt verbunden ist.

Die Methode des Teams bestand darin, die Genaktivierung von Spns2 in verschiedenen Stadien des Krankheitsverlaufs zu steuern – wodurch unterschiedliche Behandlungszeitpunkte beim Menschen nachgeahmt wurden. Sie stellten die Hypothese auf, dass sie durch die Wiederherstellung der Funktion des Spns2-Gens den mit dieser genetischen Mutation verbundenen Hörverlust rückgängig machen könnten.

Die Ergebnisse waren überraschend. Mäuse, die früh in ihrer Entwicklung eine Genaktivierung erhielten, zeigten deutliche Verbesserungen der Hörfunktion. Messungen der auditorischen Hirnstammantwort (ABR) – ein wichtiger Indikator für die Hörfunktion – zeigten, dass diese Mäuse nahezu normale Hörschwellen erreichten. Eine verzögerte Genaktivierung führte zu einer weniger wirksamen Erholung, was darauf hindeutet, dass es ein kritisches Zeitfenster für eine Intervention gibt.

Die Studie hob auch die Bedeutung des EP hervor, das wie eine Batterie für die sensorischen Haarzellen wirkt und ihre Empfindlichkeit erhöht. Mäuse mit wiederhergestellter Spns2-Funktion wiesen höhere EP-Werte auf, was auf ein gesünderes Umfeld der Haarzellen hindeutet. Die Forschenden beobachteten zudem eine Korrelation zwischen niedrigeren ABR-Schwellenwerten (d. h. besserem Hören) und höheren EP-Werten, was auf die Bedeutung des EP für die Hörfunktion hinweist.

Die Untersuchung deckte jedoch auch eine Einschränkung auf. Zwar konnte der Hörverlust rückgängig gemacht werden, doch die Wirksamkeit der Intervention nahm ab, je weiter die Degeneration der sensorischen Haarzellen fortschritt. Diese Beobachtung unterstreicht die Bedeutung eines frühen Eingreifens und deutet darauf hin, dass nur ein begrenztes Zeitfenster besteht, um Hörverlust mit dieser Art von Behandlung wirksam rückgängig zu machen.

Die Auswirkungen der Studie reichen über die Hörversorgung hinaus: Sie dient als Machbarkeitsnachweis für die Reversibilität einiger spezifischer neurologischer Erkrankungen und stellt die Annahme infrage, dass diese Störungen grundsätzlich irreversibel sind. Frühere Forschung hatte auf mögliche Umkehrungen bei verschiedenen Mausmodellen neurologischer Erkrankungen hingedeutet, darunter Rett-Syndrom, Kabuki-Syndrom, Rubinstein-Taybi-Syndrom, SYNGAP1-Mangel und bestimmte Autismus-Spektrum-Störungen, so die Autoren.

Obwohl die aktuelle Methode möglicherweise nicht direkt auf Menschen übertragbar ist, unterstreichen die Ergebnisse das Potenzial genbasierter Therapien bei der Behandlung beeinträchtigender Erkrankungen. Durch die Steigerung der Transkription der normalen Version betroffener Gene könnten Forschende möglicherweise therapeutische Strategien entwickeln, um das Fortschreiten von Krankheiten aufzuhalten oder sogar umzukehren. Dieser Ansatz ist vielversprechend für eine breite Palette neurologischer Erkrankungen und weckt Hoffnung auf innovative Interventionen in der Zukunft.

„Unsere nächsten Schritte bestehen darin herauszufinden, ob auch andere Arten von Pathologien, die zu Gehörlosigkeit führen, nach dem Einsetzen des Hörverlusts rückgängig gemacht werden können, etwa Haarzelldefekte oder abnorme neuronale Verbindungen“, sagte Steel gegenüber HearingTracker. „Dann werden bessere Diagnoseinstrumente benötigt, um diese grundlegend unterschiedlichen Pathologien beim Menschen zu unterscheiden, damit sich klinische Studien auf die Menschen mit der passenden Erkrankung konzentrieren können und letztlich für jede Person je nach Bedarf die beste Behandlung ausgewählt wird.“

Die Erkenntnisse der Studie zum kritischen Zeitraum für Interventionen haben ebenfalls erhebliche Auswirkungen. So wie der Zeitpunkt der Genaktivierung eine entscheidende Rolle bei der Umkehrung von Hörverlust bei Mäusen spielte, könnte eine frühzeitige Intervention beim Menschen der Schlüssel zu erfolgreichen Ergebnissen sein. Die Identifizierung und gezielte Nutzung dieses kritischen Zeitfensters könnte dazu beitragen, Behandlungsstrategien für verschiedene neurologische Erkrankungen zu revolutionieren und möglicherweise den Verlauf irreversibler Erkrankungen zu verändern.

Diese neue Studie bietet Menschen mit Hörverlust und anderen neurologischen Erkrankungen über die derzeitigen Verstärkungs- und Implantatgeräte hinaus einen Hoffnungsschimmer. Die Fähigkeit der Genaktivierung, Hörbeeinträchtigungen bei Mäusen umzukehren, stellt die herkömmliche Auffassung infrage und eröffnet Wege für innovative therapeutische Ansätze.